1. Введение: остеоартрит и роль глюкозаминосульфата

Остеоартрит предоставляет собой дегенеративное заболевание суставов и является потенциально опасным в отношении всех периферических (синовиальных) суставов. Хотя артрит и считается органным заболеванием, в развитие которого вносят значительный вклад факторы, берущие начало в различных тканях сустава, включая субхондриальную кость, синовиальный слой и т.д., особенное внимание уделяется дегенеративным процессам протекающим в суставном хряще и представляющим собой основной фактор развития данного заболевания, при этом патогенетические процессы (биомеханические, биохимические и т.д.) остаются относительно малоизвестными.

Основными клиническими проявлениями артрита являются боль и ограничение функции, а также патологические изменения структуры сустава. К сожалению, корреляция между этими проявлениями выражена слабо, особенно на ранних стадиях заболевания и в ходе ее развития, однако на конечных стадиях болезни оба фактора становятся определяющими в исходе заболевания и его лечении - хирургическом замещении сустава.

Действительно, самым лучшим является определение артрита, которое учитывает сочетание патологических факторов (например, изменение структуры сустава) и боли, возникающей при работе сустава.

Среди взрослых американцев (старше 30 лет), симптоматическое поражение коленного сустава фиксируется приблизительно у 6%, а бедренного сустава -приблизительно у 3%. Так как артрит является заболеванием, распространенность которого увеличивается с возрастом, в будущем, по мере старения населения его частота будет расти. Действительно, результаты эпидемиологических исследований показывают, что заболеваемость и распространенность артрита возрастают в 2-10 раз в популяциях возраста 30-64 лет, при этом в последующем этот рост не прекращается (2). В целом, частота артрита коленного сустава выше; радиографические методы исследования выявляют характерные изменения в коленном суставе у 5-15%

американцев и европейцев в возрасте 35-74 лет (3). В плане инвалидности, вклад остеоартрита коленного состава сопоставим с таковым вкладом сердечно-сосудистых заболеваний и выше вклада других болезней, характерных для пожилого возраста (4).

В течение последнего десятилетия исследования в области фармакотерапии артрита велись в двух основных направлениях: 1) разработка сильнодействующих и относительно безопасных симптоматических препаратов, которые могут не специфически контролировать некоторые симптомы заболевания, но которые не устраняют прогрессирование болезни (например, более нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs), такие, как коксибы (coxibs) и 2) разработка препаратов, влияющих на симптомы заболевания и структурные изменения в суставе. Глюкозаминосульфат является одним из таких препаратов.

В ходе недавних исследований был выяснен механизм действия глюкозаминосульфата в случае остеоартрита. Прежде всего, глюкозаминосульфат является биологически доступным для суставных тканей, включая суставный хрящ, после системного (в том числе и орального) введения (5) с преимущественным встраиванием хондроцитами в компоненты глюкозаминосульфатных цепей непораженной хрящевой ткани, для которой, следовательно, он является предпочтительным субстратом (6). Кроме того, глюкозаминосульфат стимулирует синтез физиологических протеогликанов и снижает активность катаболически активных ферментов, включая металлопротеазы (7) 8> 9). Было показано, что подобные эффекты связаны с обратимостью отрицательных эффектов интерелейкина-1 под воздействием глюкозаминосульфата (10). Данный цитокиновый антагонизм является результатом ингибирования интерлейкин-1-зависимой внутриклеточной цепи передачи сигнала в хондроцитах, в частности, подавления активации NF-kB (п), вероятно связан с мощной антиоксидантной активностью глюкозамина (12), снижая таким образом интерлейкин-1-зависимую экспрессию ферментов, которые участвуют в воспалительных процессах и деструкции суставных тканей, таких, как металлопротеазы, индуцированная синтаза окиси азота (iNOS) и циклооксигеназа-2 (СОХ-2) (п). Неорганические сульфаты в составе глюкозаминосульфата, вероятно, вносят свой вклад в проявление его фармакологических эффектов, так как необходимы

для регуляции синтеза хрящевых глюкозаминогликанов и протеогликанов; при этом их уровни в сыворотке крови возрастают после введения глюкозаминосульфата (13).

2. Клинические данные по глюкозаминосульфату при лечении остеоартрита

Эффективность и безопасность применения глюкозаминосульфата при лечении остеоартрита обоснованы данными, которые приведены в трех обширных обзорах, а также результатами нескольких мета-анализов.

В ходе анализа, проведенного McAlindon et al. (14) при финансовой поддержке Национального института здоровья (NIH), авторы анализа оценивали эффективность и безопасность глюкозаминосульфата и, отдельно, другого вещества хондроитинсульфата, при лечении остеоартрита. Авторы ограничили свои поиски материалов испытаний (по июнь 1999 г.) испытаниями, в которых проводилось сравнение с больными, получавшими плацебо по крайней мере в течение 4 недель, вследствие чего они рассмотрели своем обзоре результаты только 6 испытаний. Несмотря на эти ограничения, они обнаружили умеренный терапевтический эффект глюкозаминосульфата на течение остеоартрита, причем величина эффекта возрастала по мере продления периода лечения (более 4 недель).

Авторы обсуждают общие вопросы качества оценки данных для рассмотренных испытаний, но их расчетная средняя оценка качества испытаний глюкозаминосульфата аналогична стандартам, которые они используют для рецензируемых статей в медицинских журналах и, вероятно, стандартам, используемым для других препаратов, применяемых при лечении остеоартрита. Кроме того, они утверждают, что асимметрия, которую они обнаружили при анализе воронкообразного графика результатов испытаний (funnel plot analysis) согласно Egger et al. (15), указывает на наличие систематической ошибки в опубликованных результатах, при этом они не цитируют Egger et al. , а также предполагают, что асимметрия воронкообразного графика (38%) является обычной для мета-анализов, опубликованных в ведущих медицинских журналах (таковая гораздо ниже в Кокрановских обзорах, которые являются более точным, см. ниже) и её причиной часто могут быть другие факторы, в том числе истинная гетерогенность (т.е. действительное различие эффектов в разных

испытаниях), что очень вероятно при остеоартрите из-за различных критериев выборки больных, тяжести заболевания и методов оценки. Более того, они признают, что не смогли обнаружить неопубликованных отрицательных результатов испытаний.

Несмотря на все это, авторы смогли прийти к выводу, что глюкозаминосульфат действительно оказывает эффект на симптомы остеоартрита, причем величина этого эффекта колеблется от умеренной до высокой, а также обеспечивается хорошая безопасность.

Более точный и подробный мета-анализ, который охватывает период с 1966 г. по ноябрь 1999 г., был опубликован в начале 2001 г. в виде Кокрановского обзора (17). Однако, в данном анализе были рассмотрены 16 рандомизированных контролируемых испытаний, включаля и все испытания (сравнение с плацебо), которые были рассмотрены в более ранней публикации McAlindon et al., (14), а также были добавлены испытания , которые ранее не рассматривалась. Кроме того, в анализ были включены 4 клинические испытания, сравнение в которых делали с другим препаратом, а не с плацебо. Этот момент очень важен, так как стандартная симптоматическая фармакотерапия остеоартрита подразумевает использование неспецифических симптоматических препаратов, например, анальгетиков, особенно NSAID: во включенных испытаниях в качестве препарата в контрольной группе действительно использовались обычные препараты NSAID.

Все испытания были рандомизированными, проводились с использованием двойной слепой оценки, большого общего количества больных - 2029 (992 получали глюкозамин и 1037 - препараты сравнения). Средняя продолжительность испытаний составила 6,25 недели, поэтому обзор отражает кратковременные симптоматические результаты при остеоартрите. В подавляющем большинстве испытаний препарат назначали орально, чаще всего в дневной дозе эквивалентный 1500 мг глюкозаминосульфата. В большинстве испытаний исследовался эффект на коленный сустав. В ходе качественной оценки согласно утвержденным методам были получены результаты, которые привели в выводам, противоположным таковым, сделанным авторами в предыдущем обзоре, где они утверждали, что в общем качество испытаний глюкозаминосульфата было также высоко (если не выше), как и испытаний NSAID при

остеоартрите, при суммарных медианных баллах качества равных 9 (из 16 возможных баллов). Важно отметить выраженную тенденцию улучшения качества для большинства недавних исследований-, проведенных в 90-х годах по сравнению с исследованиями, выполненными в 80-х: медиана качества- 12 баллов против 7,5.

В качестве критерия величины эффекта использовали стандартизованные разности средних (СРС), интерпретируя их следующим образом, согласно литературным данным: 0,20 - низкий эффект, 0,50 - умеренный и 0,80 или выше -выраженный. Величина объединенных СРС для степени уменьшения боли по сравнению с плацебо была очень высокой - 1,40. Для функциональной активности, которую оценивали по индексу Lequesne, она составила 0,63 и соответствовала разнице в отклонении от базального уровня по сравнению с плацебо, равной 3,5 баллам, т.е. равна смещению на один класс в тяжести заболевания по индексу Lequesne.

В 4 испытаниях, где глюкозаминосульфат сравнивали с различными NSAID, он оказался равным по эффективности двум и превышал два других препарата NSAID. при этом значение объединенных ССР составило 0,86 (3 испытания) и 0,32 (2 испытания) по индексу Lequesne, что указывает на тенденцию в плане преимущества глюкозаминосульфата; авторы предположили, что это является, вероятно, основополагающим моментом.

Авторы Кокрановского обзора пришли к выводу, что степень безопасности глюкозаминосульфата очень высока.

Они сделали заключение о том, что имеются веские доказательства эффективности и безопасности глюкозаминосульфата при лечении остеоартрита. В частности, авторы отметили, что все испытания, кроме одного, выполнены с применением препарата глюкозаминосульфата, а результаты одного испытания с использованием глюкозаминогидрохлорида, которые были менее или, по крайней мере, не столь обнадёживающими (установлена более высокая вариабельность), говорят о том, что применение оригинального препарата глюкозамина и наличие сульфатов могут быть важными факторами. Наконец, они отметили, что необходимо провести клинические испытания для оценки долговременной эффективности и безопасности глюкозаминосульфата.

Недавно были опубликованы данные третьего мета-анализа (19), в котором отдельно оценивались эффективность и безопасность глюкозаминосульфата и хондроитинсульфата. Анализировались данные только рандомизированных испытаний с использованием двойного слепого метода и плацебо в качестве контроля (таким образом исключался контроль по препарату сравнения), глюкозаминосульфат назначался орально больным с остеоартритом коленного сустава, результаты испытаний оценивали новейшими методами. Поэтому, в данный мета-анализ оказалось возможно включить данные только 7 испытаний глюкозаминосульфата, 3 из которых были включены в ранее выполнявшиеся мета-анализы JAMA и Кокрановского обзора. Преимуществом данного анализа является то, что в нем учтены проблемы, обозначенные в вышеупомянутых работах, а именно, в период их проведения были даны рекомендации о том, что необходимы а) дальнейшие высококачественные крупномасштабные испытания и б) долговременные клинические испытания. Эти рекомендации были полностью учтены в ходе двух независимых, высококачественных, долговременных испытаний с применением глюкозаминосульфата, результаты которых были опубликованы в 2001 г. в журналах Lancet (20) и Archives of Internal Medicine (21), следовательно, они не могли быть рассмотрены в обзоре JAMA и в Кокрановском обзоре.

Проанализированы данные, полученные при лечении 1020 больных глюкозаминосульфатом. Средний балл качества этих испытаний был высоким - 90% согласно принятому для них методу оценки качества.

В ходе долговременных (3 года) испытаний глюкозаминосульфата (20'21) были получены данные, которые с высокой статистической достоверностью говорят о том, что данный препарат является высокоэффективным в плане структурных изменений (по данным радиографического измерения степени сужения суставной полости), причем данные обоих крупномасштабных испытаний согласуются. Величина эффекта на данный параметр варьировала от низкого до умеренного, при переводе в естественные единицы был показан статистически значимый клинический эффект. Данные для оценки клинического эффекта хондроитинсульфата были недостаточны.

Согласно совокупным критериям оценки, которые применялись в этом метаанализе, глюкозаминосульфат оказывает благоприятный симптоматический эффект при остеоартрите, как в кратковременных, так и в долговременных испытаниях. Соответствующая величина эффекта оказалась ниже таковой, рассчитанной в обзоре JAMA и Кокрановском обзоре, так как, по словам авторов, были приняты более строгие условия включения данных в мета-анализ и более консервативная модель.

В отличие от предшествующего мета-анализа JAMA, авторы исключили любое влияние систематической ошибки, связанной с преимущественной публикацией положительных результатов исследований, на достоверность полученных результатов.

Ниже приводятся подробности касательно долговременных испытаний.

В первом испытании (20) принимали участие 212 больных (средний возраст 66 лет, 76% женщины) с остеоартритом коленного сустава, которые были отобраны случайным образом и получали орально глюкозаминосульфат в дневной дозе 1500 мг орально или плацебо в течение 3 лет. Данные оценивали двойным слепым методом . Степень заболевания в плане выраженности симптомов и структурных изменений варьировала от низкой до умеренной. По истечении 3 лет, отмечалось значительное симптоматическое улучшение (оценка по индексу WOMAC для степени выраженности болевого синдрома и функции сустава) у больных, получавших глюкозаминосульфат, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Изменение глобального индекса указывало на приблизительно 10% ухудшение симптомов у больных, получавших плацебо, и улучшение у больных, получавших глюкозаминосульфат, причем как у тех, для кого было намерение применить вмешательство (intention-to-treat), так и у тех, кто был внесен в соответствии с протоколом (per-protocol completers), достигая у последних довольно высокого значения - 25%.

Впервые показано, что такой достоверный симптоматический эффект сопровождался достоверным структурным эффектом. Основным критерием оценки структурного эффекта было выбрано сужение суставной щели (ССЩ). которое определяли методом цифрового анализа изображения ширины суставной щели (ШСЩ) медиальной тибио-феморальной области сустава, а также визуальной оценки (при помощи лупы) в точке максимального сужения суставной щели. Стандартизованные рентгенограммы передне-задней области нагруженного сустава при полном разгибании ноги в коленном суставе были сделаны в начале испытания и по истечении 1 - 3 лет используя методы, современные данному испытанию. В группе плацебо отмечено ежегодное среднее уменьшение ШСЩ на 0,1 мм, что согласуется с опубликованными данными о структурном прогрессировании остеоартрита, в то время как у больных, получавших глюкозаминосульфат, в среднем сужение суставной щели не отмечалось, межгрупповые различия в конце испытания были статистически достоверны. Более того, у 30% больных на плацебо отмечалось серьезное среднее уменьшение ШСЩ более чем на 0,5 мм, что может означать инвалидность в будущем, по сравнению с 15% больных на глюкозаминосульфате (р= 0.013).

Не отмечено статистически значимых различий по частоте или характеру побочных эффектов в группах больных, получавших глюкозаминсульфат и плацебо. В ходе лабораторных исследований не выявлено достоверных органных или функциональных нарушений.

Согласно четким требованиям редактора и рецензентов, авторы данной статьи предупреждают о том, что результаты испытаний не следует распространять на нестандартизированные препараты, состав которых варьируется в широких пределах и которые, как утверждают производители, содержат глюкозамин. Их исследование относится только к стандартному препарату глюкозаминосульфата.

В сопровождающей редакторской статье глюкозаминосульфат был назван возможным началом новой эры в лечении остеоартрита, а испытание, проведенное Reginster et al. - вехой в изучении данной болезни.

Brayere et al. опубликовали два полных отчета, основанные на результатах испытаний, выполненных Reginster et al. В первом отчете(23) они показали слабую корреляцию между симптомами заболевания и структурными параметрами сустава, измеренными радиографически, что было широко описано в литературе о прогрессировании остеоартрита. Однако, установлена умеренная значимая корреляция между интенсивностью боли в колене и ССЩ. Интересно отметить то, что симптоматический эффект глюкозаминосульфата был значимым независимо от базального уровня структурного поражение сустава и прогрессирования болезни. Последний момент был описан во втором отчете (24): у больных с наименее 

выраженными структурными повреждениями на базальном уровне отмечалось самое высокое ССЩ после 3 лет на плацебо, при этом у таких больных наиболее выражен структурный эффект глюкозаминосульфата.

Во втором испытании, которые провели Pavelka et aJ. (21), были независимо подтверждены результаты работы Reginster et al., причем в этом испытании протокол был практически идентичным: 202 больных с остеоартритом коленного сустава, средний возраст 62 года, 78% - женщины. На протяжении 3 лет испытания отмечалось постоянное симптоматическое улучшение, согласно индексу Lequesne (от слабовыраженных до умеренных - 8-9 баллов) у больных, которые получали глюкозаминосульфат. Это улучшение достигалось в течение первого года лечения и оставалось на постоянном уровне до его окончания, характер улучшения достоверно отличался от такового у больных на плацебо. По истечении 3 лет, уменьшение боли, снижение ограничения функции и подвижности сустава по индексу WOMAC и его субшкалам, а также по индексу Lequesne у больных, получавших глюкозаминосульфат были достоверными по сравнению с аналогичными показателями у больных получавших плацебо, при этом величина эффекта была сопоставима с отмеченной в испытании Reginster et al.

В этом испытании также наблюдали высокую структуральную активность, что было подтверждено общепринятыми методами, причем выраженность эффекта была аналогичной: отмечено ежегодное прогрессирующее ССЩ в группе плацебо, в то время как в группе, глюкозаминосульфата в среднем ШСЩ не уменьшалась. Количество больных с уменьшением ШСЩ более 0,5 мм составило 14% в группе плацебо и только 5% в группе, получавшей глюкозаминосульфат (р=0,05). При анализе данных радиографического исследования в сравнении с данными предыдущей работы было установлено, что число пациентов в плохими показателями числа остеофитов (идентификация по утвержденному радиографическому атласу) в группе плацебо было в 3 раза больше, чем в группе больных, получавших глюкозаминосульфат.

Показатели безопасности были аналогичными в обеих группах (с глюкозаминсульфатом и плацебо), что подробно описано в публикации. Приводится утверждение подобное заявлению из работы Reginster et al., с тем, чтобы предупредить

о невозможности экстраполяции полученных результатов на препараты тлюкозамина отличные от оригинального препарата глюкозаминосульфата, который использовался в данной работе.

Интересно отметить, что данные по структурному эффекту препарата, полученные как в работе Reginster et al., так и в работе Pavelka et al., были повергнуты сомнению, так как в обеих работах использовались рентгенограммы коленного сустава в положении стоя (полное выпрямление). Хотя для того времени такой подход был "золотым стандартом", рекомендованным в научных руководствах, в то время как корректность ни одной позднее предложенной методики еще не оценивалась в соответствующих испытаниях, была выдвинута гипотеза о том, что в результате уменьшения боли под воздействием глюкозаминосульфата по сравнению с плацебо меняется положение костей в коленном суставе (особенно при полном выпрямлении), что может привести в искажению оценки ССЩ и преувеличению межгрупповых различий. Хотя критики и признавали выраженный долговременный симптоматический эффект глюкозаминосульфата, который до этого не наблюдался при лечении другими препаратами, авторы обеих испытаний долговременных эффектов глюкозаминосульфата, сначала Pavelka et al. (работа которого после появления критических замечаний была опубликована в полном объеме) затем и в совместном реферате (25) в ходе дальнейшей обработки своих результатов по структурному эффекту глюкозаминосульфата красиво показали, что уменьшение боли никак не опровергает снижение степени ССЩ.

Согласно данным испытаний и мета-анализов, степень безопасности глюкозаминосульфата довольно высокая. В ходе кратковременных клинических испытаний нежелательные побочные эффекты наблюдались лишь у 6-12% больных, препарат был отменен по этой причине менее чем у 4% больных. В плане нежелательных побочных эффектов не отмечено достоверной разницы между плацебо и глюкозаминосульфатом, а также случаями отмены препарата, связанными с обеспечением безопасности. Напротив, в сравнительных клинических испытаниях, особенно относительно желудочно-кишечного тракта, частота нежелательных побочных эффектов была всегда достоверно выше в группе сравнения, в которой

больные получали NSAED, чем в группе больных, получавших глюкозаминосульфат.

Во всех испытаниях характер нежелательных эффектов был аналогичным в группе плацебо и глюкозаминосульфата. Кроме того, в большинстве отмеченных случаев побочные эффекты были невыраженными и преходящими.

Долговременные базовые клинические испытания важны, так как в ходе таких испытаний оценивается безопасность глюкозаминосульфата при длительном применении, что очень редко или вообще никогда не описывается для других препаратов, используемых при лечении данного заболевания. Степень безопасности глюкозаминосульфата при долговременном применении была аналогичной таковой, приведенной в испытаниях его кратковременного воздействия, при этом слабое, умеренное и преходящее побочное действие в группе больных, получавших глюкозаминосульфат, отмечалось с такой же частотой, как и в группе плацебо. Во всех проведенных кратковременных и долговременных испытаниях изменения в результатах общих лабораторных анализов при лечении глюкозаминосульфатом не выявлены.

Фактически, механизм действия глюкозамина не предполагает его токсичности. В отличие от общепринятых препаратовNSAID, глюкозамин не ингибирует циклооксигеназу первого типа (СОХ-1). что объясняет гораздо более высокую степень безопасности глюкозаминосульфата в плане желудочно-кишечного тракта.

Так как глюкозамин является аминомоносахаридом, следовательно, с точки зрения безопасности следует обратить внимание на обмен глюкозы. В недавно проведенных экспериментах на животных, которым внутривенного вводили дозы препарата гораздо выше фармакологических, было показано, что данное соединение может повышать инсулиновую резистентность в результате сложных взаимодействий с так называемой гексозаминовой последовательностью реакций, которая представляет собой альтернативный путь глюкозного метаболизма. Однако, в двух недавних испытаниях, в которых очень высокие дозы глюкозаминосульфата вводили людям внутривенно или даже внутриартериально, было установлено, что данный механизм, вероятно, не работает в человеческом организме, т.е. глюкозаминосульфат не оказывал влияния на чувствительность, секрецию и активность инсулина. Действительно, недавно было показано, глюкозаминосульфат не влияет на уровень

глюкозы в плазме крови, взятой натощак, даже у больных с высоким базальным уровнем глюкозы, как при кратковременном приеме, так и в ходе долговременного испытания, проведенного Reginster et al., причем в этом испытании даже была отмечена тенденция к снижению данного показателя в среднем. В ходе испытания Pavelko et al. у 4 больных развился диабет, но 3 из них были в группе плацебо и только один получал глюкозаминосульфат.

В самом последнем испытании (30) принимали участие 26 пожилых пациентов в диабетом 2 типа, которые в течение 90 дней получали ежедневно 1500 мг глюкозаминосульфата и 1200 мг хондроитинсульфата или плацебо (рандомизированная выборка, двойной слепой метод). В течение испытания терапия диабета не менялась ни у одного больного. Не отмечено достоверных различий между группами по уровню гемоглобина Aic после лечения, а также значительных внутригрупповых различий до и после лечения.

Остеоартрит является хроническим заболеванием, которое развивается преимущественно у пожилых, которые могут одновременно проходить курс лечения от других болезней. Глюкозамин не конкурирует с другими препаратами в плане всасывания, а после всасывания не связывается с белками плазмы. Метаболически, данное эндогенное вещество встраивается преимущественно в протеогиканы или деградируется вне системы цитохромных ферментов. Таким образом, предполагается, что в силу своих физико-химических, фармакокинетических и метаболических особенностей глюкозамин обладает низким потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. 

3. Выводы

Полученные на настоящий момент клинические данные говорят о том, что глюкозаминосульфат предоставляет новые возможности в лечении остеоартрита, особенно у пожилых пациентов. Впервые появился лекарственный препарат, который безопасен при долговременном приеме, с тем, чтобы замедлить прогрессирование заболевания, как в отношении симптоматических проявлений, так и в отношении структурных изменений тканей сустава. Это предполагает радикальные изменения в сознании врачей и больных в плане долговременного лечения остеоартрита, когда становится возможным более легкий подход, который может включать одновременное лечение одного или нескольких сопутствующих заболеваний, и появляется уверенность в фоновой терапии, обеспечивающей долговременный контроль над болезнью у больных, реагирующих на данный препарат.